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1
、概述
自1926年Glenny首次使用鋁鹽( aluminum salt)佐劑提高白喉毒素在小鼠的免疫力以來
,鋁鹽佐劑已經在全球各地廣泛的應用於幾十種疫苗產品
。直到1994年
, 全球的疫苗使用的佐劑隻有鋁鹽一種
。甚至今天新生兒疫苗用佐劑
,由於其對安全性要求非常高
,也隻使用鋁鹽佐劑
。不誇張的說
,如果沒有鋁鹽佐劑
,可能市場上50%的疫苗就不存在
。
鋁鹽佐劑有它的局限性
。首先鋁鹽佐劑隻能增強抗體反應
, 不能促進細胞免疫反應
。 並且對某些疫苗(例如流感)
,鋁鹽佐劑的效果不顯著
。尋找更好的疫苗自發現鋁鹽佐劑不久就開始了
。例如上世紀30年代發明的弗氏不完全佐劑
,1950-1960在流感和狂犬病疫苗中廣泛應用
, 終因副反應太大, 被迫退出市場
。
自1990年代開始
, 有多種新的非鋁鹽佐劑在十幾個疫苗品種中應用
。這些新的佐劑比鋁鹽佐劑有明顯的優勢
,主要反映在能夠縮短免疫程序(AS04佐劑的宮頸癌疫苗是兩針
, 鋁鹽佐劑的疫苗是三針)
,提高疫苗的保護率(例如含MF59的流感疫苗)
,提高交叉保護反應 (例如含MF59的流感疫苗能夠保護變異的毒株
;AS04的宮頸癌疫苗能夠保護疫苗以外的相關的HPV型)
。
表1 上市人用疫苗佐劑的應用
3. 目前市場上人用疫苗佐劑描述
a) MF59是一種使用動物源角鯊烯的納米乳劑 。廣泛的用於季節性流感病毒疫苗 , H1N1, 和H5N1的流感病毒疫苗 , 也是大流感儲備疫苗的佐劑 。MF59應用在歐洲和美國等40多個國家上市的季節性流感病毒疫苗上 。有大量的數據證明 , 使用MF59佐劑的疫苗對老人和幼兒的保護性比不含佐劑的疫苗要高出一倍 。 MF59佐劑Chiron公司的研究人員在20世紀90年代開發的 ,被諾華公司於2006年收購 。 2014年諾華又把含MF59的流感疫苗賣給了澳大利亞的Sequirs 公司 。
MF59 佐劑
b) ISA51是一種使用植物源角鯊烯的納米乳劑 。是法國的SEPPIC公司生產 , 提供給古巴分子免疫學中心(Center of Molecular Immunology)開發的治療非小細胞肺癌疫苗使用 。該產品是全球為數不多的治療癌症的疫苗之一 。其抗原成分是腦膜炎球菌的64KD蛋白與EGF的融合蛋白 。ISA51 能夠促進產生抗EGF的抗體 ,降低血液中的EGF水平來降低其對腫瘤生長的刺激作用 。該疫苗2011年在古巴和中美洲國家上市 , 目前正在美國 、歐洲 、日本等地進行臨床研究 。
c) AS01是一種基於脂質體並含有兩種免疫刺激劑的複合佐劑
。免疫刺激劑MPL(3-O-去酰基-單磷酰基脂質A)是沙門氏菌內毒素脂多糖的解毒衍生物
, 能夠激活Toll樣受體4, 從而激活抗原呈遞細胞並產生細胞因子來誘導細胞免疫的功能
。免疫刺激劑QS-21是一種從南美肥皂樹樹皮提取而來苷分子
。其作用機製不詳
。在人體和動物實驗中
,QS21促進抗原特異性抗體,CD4+
,和CD8+輔助性T細胞的反應
。AS01是GSK經過20多年努力開發出的佐劑
,成功的應用有瘧疾和老年帶狀皰疹疫苗
。含AS01的瘧疾疫苗在非洲推廣使用
,其保護性並不很理想
。但老年帶狀皰疹疫苗的有效性比弱毒苗有明顯的優勢
。
AS01 佐劑
d) AS04是用鋁鹽和MPL配製的複合佐劑 。目前用於乙肝疫苗(磷酸鋁)和二價的宮頸癌疫苗 (氫氧化鋁)中 。 AS04 佐劑比僅含鋁鹽佐劑的同類產品有明顯的有效性優勢 。 一是免疫程序少一針 , 二是含AS04 的2價(16和18型HPV)宮頸癌疫苗對疫苗以外的相關HPV病毒(33, 31, 45, 和 51型HPV)有交叉保護 。相對而言 ,沒有數據證明使用鋁佐劑的HPV疫苗有交叉保護 。
AS04 佐劑