佐劑的工作機製

瀏覽次數 ：3749/次     發布時間 ：2019-04-9

      人與高等動物免疫係統有兩個部分組成-天然免疫係統和適應性免疫係統 。天然免疫係統是對入侵微生物發起攻擊的第一屏障 ，可以通過調動大量多的吞噬細胞和釋放各種炎症因子和趨勢因子並因此引起局部的炎症 ，從而消滅侵入的病原體 。天然免疫反應的特點是產生的快（病原菌入侵後幾分鍾） ，持續時間短（病原體消滅後就結束） ，沒用抗原特異性和記憶反應 。適應性免疫係統能夠對病原體發起特異性的抗體反應和T細胞反應 。適應性免疫反應產生的時間往往在病原體首次入侵後的7-10天才開始 ，但持續時間長達數年甚至是終生 ，並且有免疫記憶反應-即再次遇到同一病原體時能夠在3天內啟動反應 。

      疫苗的保護作用是在病原體入侵之前激活了適應性免疫係統 ，即產生對病原體的特異性抗體和T細胞亞群 ，以便迅速的消滅可能入侵的病原體而不發生疾病 。疫苗中的佐劑作為異物（鋁鹽 ，礦物油）或者病原體的成份（核酸 ，脂多糖等）能夠警示免疫係統危險的到來 ，或者放大抗原的“危險信號” ，促使機體的免疫係統發起強烈的反應 。

      同一種抗原使用了不同的佐劑 ，所得到的免疫反應的“質”和“量”是不同的 。例如不完全弗氏佐劑能夠提高抗原特異性的抗體水平 ，但對T細胞的反應影響不大 。如果在不完全弗氏佐劑中添加了滅活的BCG菌 ，這就變成了B體育熟悉的弗氏完全佐劑 ，這樣不僅能夠誘導抗原特性的抗體 ，而且還能誘導很強的T細胞反應 。那麽佐劑是通過什麽機製來提高和調節免疫反應的呢 ？

佐劑的工作機製

1） 佐劑刺激天然免疫係統 ：佐劑並不直接刺激適應性免疫係統的T細胞或B細胞 ，而是激活天然免疫係統（圖1） 。激活的方式有兩種 ，一種方式是作為異物在注射的部位引起炎症 ；炎症所產生的各種細胞因子(例如TNF-a) 和趨化因子能夠吸引抗原呈遞細胞到疫苗注射部位 ，使其成熟並呈遞抗原給未分化的T細胞 。同時這些因子能夠影響T細胞分化的方向-產生不同免疫功能的T細胞亞群 。鋁鹽 ，水包油 ，和油包水佐劑是通過這種方式發揮其作用的 。另一種方式是佐劑能夠結合抗原呈遞細胞表麵或細胞漿內的特異性的受體分子 ，激活特定的信息通路 ，已達到免疫增強的作用 。Toll-like receptor激動劑就是這類佐劑的典型例子 。

圖1 天然免疫係統和適應性免疫係統

2）佐劑與T細胞亞群 ： 要想疫苗達到最佳的保護效果 ，疫苗需要誘導特定的T細胞亞群 。 所有T細胞的亞群 （Th1 ， Th2 ， T17 ， Treg等）起

源於同一種未分化的T細胞 （naïve T cells） 。決定哪種T細胞亞群產生的不是疫苗中的抗原成分 ，而是佐劑 。佐劑刺激天然免疫係統的細胞產生

不同的細胞因子 ，這些因子決定了T細胞分化能夠產生特定的T細胞亞群（圖2） 。一般來講 ，刺激局部炎症的佐劑（鋁鹽 ，油佐劑）刺激產生IL-

4 ，誘導Th2 輔助性T細胞和抗體的產生 。CPG ，聚肌胞等Toll-like receptor激動劑通過刺激IL-12而誘導Th1 輔助性T細胞 。

圖2 T細胞亞群

3） 佐劑的緩釋作用 ：常用的鋁鹽和油包水佐劑在注射部位滯留數月甚至數年 ，一種普遍的觀點是可以長期的釋放抗原 ， 刺激持續性的免疫反應 。其實不然 。早在上世紀50年代 ，弗氏佐劑的發明人就證明了免疫7天後切除注射部位的組織並不影響免疫反應的水平和持久性 。同一年代 ，Holt LB博士也證明了鋁佐劑對白喉疫苗的增強作用隻是在免疫後的最初幾天 。最新的數據證明在注射部位和血液中測到短暫的細胞因子的提高 ，48小時就回複到正常水平 。如果血液中的細胞因子水平太高或持續太久 ，往往導致嚴重的應急反應 ，甚至細胞因子風暴 。

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